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CTC與免疫系統監測

CTC 克服免疫系統監視的機制尚不完全清楚，但有幾種可能的方式可以逃避免疫系統的檢測。一種解釋是 CTC 抑制或掩蓋免疫細胞通常識別為異常或外來的表面抗原的表達。這會使 CTC對免疫系統的可見度降低，并使它們能夠逃避檢測。另一種可能性是 CTC 產生抑制或抑制免疫反應的因子，例如將免疫細胞募集到腫瘤微環境中但隨后抑制其功能的細胞因子或趨化因子。例如，研究表明，CTC 可以產生細胞因子 TGF-β，它可以抑制 T 細胞和其他免疫細胞的活性。最后，CTC 可能能夠通過模擬正常細胞或使用其他機制來避免被發現來逃避免疫監視。例如，一些 CTC 可能表達通常存在于健康細胞中的蛋白質或分子，導致免疫系統難以將它們與健康細胞區分開來。

外周血中 CTC 的免疫逃逸機制

該圖描述了 CTC 用于規避免疫系統的各種機制以及 CTC 與外周血中免疫細胞之間發生的相互作用。循環腫瘤細胞 （CTC） 和自然殺傷 （NK） 細胞之間的相互作用是一個突出的研究領域，因為 CTC 分泌 LDH5 并通過 ADAM10 脫落 MICA/MICB 配體，從而抑制通過 NK 細胞介導的裂解識別和消除 CTC。該圖描繪了 CTC 采用的三種機制，以逃避 NK 細胞和 T 細胞通過 MHC I 分子的識別。這些策略包括通過與細胞表面結合的細胞角蛋白（CK8、CD18 和 CK19）掩蓋 TCR 對 MHC I 的識別，通過膜從血小板轉移到 CTC 獲得“偽正常”表型，以及減少或完全消除 MHC I 表達。CTC 與自然殺傷 （NK） 細胞之間的相互作用是一個重點領域，因為 ADAM10 從 CTC 中釋放 LDH5 和 MICA/MICB 配體會阻止它們通過 NK 細胞介導的裂解進行識別和消除。此外，LDH5 增強循環單核細胞上的 NKG2D 配體表達，進而降低 NK 細胞上的 NKG2D 表達。此外，該圖說明了 CTC 用于逃避免疫系統的其他策略，例如抑制性免疫檢查點分子 PD-L1 的上調、“別吃我”信號受體 CD47 的表達，以及凋亡蛋白 FAS 和/或 FASL 的表達改變。

表觀遺傳修飾在破譯 CTC 特性中的作用

表觀遺傳學涉及對基因表達的可遺傳改變的研究，這些改變發生在不對 DNA 序列本身進行修飾的情況下。許多表觀遺傳修飾，包括組蛋白乙酰化和甲基化模式、microRNA 介導的基因調控、癌基因的低甲基化、腫瘤抑制基因的高甲基化等，極大地促進了癌癥的進展。

DNA 甲基化是甲基添加到 DNA 的胞嘧啶殘基上，對于調節基因表達至關重要。偏離正常或預期模式的 DNA 甲基化模式與各種健康狀況有關，包括癌癥。幾項研究表明，與原發性腫瘤相比，CTC 具有不同的 DNA 甲基化譜，這可能有助于檢測早期癌癥、預測癌癥預后和開發靶向治療。CTC 表現出與原發性腫瘤不同的獨特 DNA 甲基化模式。此外，CTC 的 DNA 甲基化模式也會受到治療的影響。 CTC 的基因甲基化景觀以及這些甲基化變化如何導致 CTC 介導的轉移還需要進一步的研究來揭示。此類研究可以揭示與轉移相關的腫瘤特異性表觀遺傳特征和腫瘤種群的異質性。

跨癌癥類型 CTC 中不同基因的異常甲基化

在 CTC 中起作用的不同 DNA 甲基化修飾以促進轉移

甲基化促進 CTC 分離和侵襲的過程是復雜的，涉及各種基因的高甲基化和低甲基化。上圖描述了不同類型甲基化改變對CTC轉移潛力的影響

a. 腫瘤抑制基因 （TSG） 和轉移相關基因 （MSG） 的高甲基化觸發了 CTC 的分離，并有助于增強其增殖能力。與單個 CTC 相比，CTC 簇表現出不同的 DNA 甲基化譜，其特點是 OCT4、NANOG、SOX2 和 SIN3A。

b. 等轉錄因子的結合位點低甲基化，這些轉錄因子是與干性相關的轉錄因子，在誘導多能干細胞 （iPSC） 的多能性網絡中起著至關重要的作用。

CTC 相關免疫中的 DNA 甲基化調節

DNA 甲基化在適應性免疫應答中起關鍵作用，包括樹突狀細胞發育和 T 細胞啟動和激活。

a 最近的研究揭示了染色質重塑對腫瘤細胞中細胞毒性攻擊的反應和腫瘤浸潤 CD8 T 細胞中耗竭表型的貢獻。

b CTLA-4 DNA 高甲基化與治療反應不佳顯著相關，突出了 CTLA-4 甲基化作為治療結果預測生物標志物的潛力。

c 在腫瘤細胞中，DNA 修飾會影響腫瘤抗原的產生、抗腫瘤細胞因子的沉默和 PD-L1 檢查點的誘導。

d 在 NK 細胞中，殺傷性 Ig 樣受體 （KIR） CpG 島的甲基化狀態對于維持克隆性 KIR 表達和調節 NK 細胞識別和異常細胞裂解至關重要。

CTC甲基化模式的診斷及預后價值

對 CTC 中 DNA 甲基化模式的研究跨越多種癌癥類型，為它們作為診斷、預后和治療靶向的生物標志物的潛力提供了見解。Madhavan 等人在研究 CTCDNA 作為轉移性乳腺癌預后診斷的潛力時，強調了循環游離 DNA 中甲基化模式作為腫瘤進展和治療反應標志物的重要性。Powrózek 等人檢查了 NSCLC 患者 CTC 中的 SHOX2 基因甲基化，發現 SHOX2 甲基化可以作為 NSCLC 預后和診斷的無創生物標志物。這表明 CTC 中的甲基化分析可能用于臨床目的。已在癌癥患者的 CTC 中檢測到異常的 DNA 甲基化譜，這些模式已顯示出作為診斷或預后生物標志物的前景。例如，Wong 等人的研究檢查了肺癌患者 CTC 的 DNA 甲基化模式，發現患者生存率與特定基因的甲基化水平之間存在相關性，HOXA9 和 LMX1A 基因的高甲基化水平與較差的總生存期相關，而 IGFBP3 基因的高甲基化水平與較好的總生存期相關。Wu 等人的另一項研究調查了肺腺癌患者 CTC 的 DNA 甲基化模式，并確定了與轉移相關的差異甲基化基因，GABRB2、CLDN3 和 SFRP1 的甲基化水平在有轉移和無轉移患者的 CTC 之間存在顯著差異。